Лучшее казино в мире

База данных редких заболеваний

NORD выражает благодарность Эндрю Либерману, доктору медицины, доценту кафедры патологии Абрамса, директору невропатологии Медицинской школы Мичиганского университета и Мелиссе Вассерштейн, доктору медицины, руководителю отделения детской генетической медицины Детской больницы в Монтефиоре, доценту педиатрии. Университетскую клинику Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна за помощь в подготовке этого отчета.

Синонимы дефицита кислой сфингомиелиназы

  • ASMD
  • Дефицит ASM
  • Болезнь Ниманна-Пика с дефицитом кислой сфингомиелиназы
  • Болезнь Ниманна-Пика с дефицитом ASM

Подразделения дефицита кислой сфингомиелиназы

  • Болезнь Ниманна-Пика типа A (NPD-A)
  • Болезнь Ниманна-Пика тип B (NPD-B)

Обсуждение

Дефицит кислой сфингомиелиназы (ASMD) - это редкое прогрессирующее генетическое заболевание, которое возникает в результате дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, который необходим для расщепления (метаболизма) жирного вещества (липида), называемого сфингомиелином. Следовательно, сфингомиелин и другие вещества накапливаются в различных тканях организма. ASMD сильно варьируется, и возраст начала, конкретные симптомы и тяжесть расстройства могут сильно различаться от одного человека к другому, иногда даже среди членов одной семьи. Расстройство лучше всего рассматривать как спектр заболеваний. В тяжелом конце спектра находится нейродегенеративное расстройство со смертельным исходом, которое проявляется в младенчестве (болезнь Ниманна-Пика типа A). В мягком конце спектрапораженные люди не имеют или имеют минимальные неврологические симптомы, и дожитие до взрослого возраста является обычным явлением (болезнь Ниманна-Пика, тип B). Существуют также промежуточные формы расстройства. ASMD вызывается мутациями вГен SMPD1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют три расстройства, известные как болезнь Ниманна-Пика, типов A, B и C. Эти расстройства изначально были сгруппированы вместе из-за схожих симптомов, но теперь мы знаем, что это разные заболевания. Типы NPD A и B возникают из-за мутаций в гене SMPD1 , которые вызывают дефицит определенного фермента, кислой сфингомиелиназы (ASM). NPD типа C возникает из-за мутаций в одном из двух разных генов и не связан с недостаточным ферментом. NPD типа C теперь считается отдельным заболеванием, отличным от болезни Ниманна-Пика типов A и B. NORD имеет отдельный отчет о NPD типа C в базе данных редких заболеваний. ASMD также известен как болезнь Ниманна-Пика с дефицитом кислой сфингомиелиназы.

ASMD традиционно подразделяется на две подгруппы - нейронопатические (тип A) и ненейронопатические (тип B). Нейронопатия относится к расстройствам, при которых повреждаются клетки головного мозга (нейроны). Тип A обычно вызывает тяжелое нейродегенеративное заболевание в младенчестве, тогда как тип B обычно не считается неврологическим заболеванием. Однако, поскольку случаи находятся между этими двумя крайностями, такие широкие обозначения могут вводить в заблуждение. Некоторые исследователи используют кислотную сфингомиелиназу типа B для обозначения всех легких и промежуточных форм, в том числе тех, которые имеют неврологические признаки.

Видео NORD: болезни Ниманна-Пика, типы A и B

Прокрутите назад, чтобы восстановить вид по умолчанию.

Признаки и симптомы

Поскольку ASMD - это очень вариабельное заболевание, важно отметить, что у больных не будут все симптомы, описанные ниже, и что каждый отдельный случай уникален. У некоторых детей в раннем возрасте разовьются тяжелые, опасные для жизни осложнения; у других есть легкое заболевание, которое может не диагностироваться и в зрелом возрасте. Родители должны поговорить с лечащим врачом и медицинской бригадой своего ребенка о конкретных симптомах и общем прогнозе.

БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА ТИП А

Тяжелую младенческую форму ASMD, известную как болезнь Ниманна-Пика типа A, можно отличить от более легких форм, которые развиваются позже. Первым симптомом в большинстве случаев младенчества является аномальное увеличение печени и / или селезенки (гепатоспленомегалия), которое может прогрессировать до тех пор, пока печень и селезенка не станут массивными. Также может наблюдаться значительное скопление жидкости в брюшной полости (асцит). Пожелтение кожи и белков глаз (желтуха) может возникнуть в период новорожденности. Дополнительные симптомы в младенчестве включают проблемы с кормлением, запор, тошноту, рвоту, значительный желудочно-кишечный рефлюкс, раздражительность, потерю рефлексов и прогрессирующую потерю мышечного тонуса (гипотонию). Проблемы с кормлением и другие отклонения от нормы (например, частая рвота) могут привести к задержке развития.Накопление сфингомиелина в легких может привести к рецидивирующим респираторным инфекциям и затрудненному дыханию, что может привести к опасной для жизни дыхательной недостаточности.

У большинства младенцев развивается заболевание, известное как вишнево-красные пятна в глазах. Вишнево-красное пятно поражает макулу, область сетчатки, содержащую светочувствительные клетки, необходимые для центрального зрения. Обычно он желтый. Вишнево-красное пятно не всегда присутствует у пораженных людей.

Достижение основных этапов развития и общее развитие могут быть нормальными в первые несколько месяцев. Однако часто к 9–12 месяцам младенцы, находящиеся на плато развития, теряют ранее приобретенные двигательные навыки. У заболевших младенцев может наблюдаться глубокое неврологическое ухудшение, повышенный мышечный тонус и жесткость мышц (спастичность), и к 3 годам заболевание часто заканчивается смертельным исходом.

БОЛЕЗНИ НИМАННА-ПИКА ТИП B У

лиц с более поздними формами ASMD симптомы могут развиваться от младенчества до взрослого возраста. Иногда эти формы вместе называют болезнью Ниманна-Пика типа B; они, как правило, мягче, чем болезнь Ниманна-Пика типа А (детская форма). Люди с легкими формами могут дожить до позднего взросления, а некоторые могут оставаться недиагностированными до зрелого возраста. Болезнь Ниманна-Пика типа B связана с системным заболеванием, которое может сильно различаться по степени тяжести и степени.

Гепатоспленомегалия - частый начальный симптом, который может варьироваться от легкого до массивного увеличения. Прогрессивное увеличение селезенки может вызвать низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов. Лейкоциты помогают бороться с инфекцией, и уменьшение количества этих клеток может сделать человека восприимчивым к инфекции. Тромбоциты - это специализированные клетки крови, которые позволяют организму образовывать сгустки, останавливающие кровотечение. Уменьшение количества тромбоцитов, известное как тромбоцитопения, может привести к эпизодам длительного кровотечения. Боль в животе может быть результатом увеличения печени и селезенки. Увеличенная селезенка подвержена риску разрыва, что может привести к опасному для жизни кровотечению в брюшную полость.

Некоторая степень заболевания печени присутствует у большинства людей с заболеванием типа B. У большинства из них наблюдаются отклонения от нормы анализов крови в печени и некоторые рубцы в печени. Рубцевание может варьироваться от легкого без симптомов до явного цирроза и печеночной недостаточности.

У некоторых пострадавших наблюдается постепенное ухудшение функции легких. У некоторых людей поражение легких может быть легким без заметных симптомов. У некоторых людей может возникнуть затруднение дыхания при физической нагрузке (одышка). У других людей может наблюдаться продолжающееся ухудшение дыхательной (респираторной) функции с серьезными ограничениями уровня активности и кислородной зависимостью. Возможна рецидивирующая пневмония.

У лиц с поздним инфантильным или более поздним началом ASMD обычно не развиваются неврологические симптомы, но могут развиваться легкие симптомы или, в редких случаях, могут развиваться клинически значимые неврологические симптомы. У некоторых пораженных детей и подростков могут развиваться быстрые непроизвольные движения глаз (нистагм) и признаки мозжечка, включая неустойчивую походку и неуклюжесть. Сообщалось также о умственной отсталости и психических расстройствах. Могут возникнуть аномалии сетчатки, богатой нервом мембраны, выстилающей заднюю часть глаза, и периферическую невропатию. Периферическая невропатия - это общий термин для обозначения любого заболевания, поражающего нервы вне центральной нервной системы. Общие симптомы включают потерю чувствительности или ненормальные ощущения, такие как покалывание, жжение или покалывание вдоль пораженных нервов.

У большинства пораженных детей наблюдается задержка роста и низкий вес, хотя большинство из них в конечном итоге достигают почти нормального взрослого роста. Также может наблюдаться задержка полового созревания и созревания скелета.

У большинства людей наблюдается остеопения или истончение костей. (Вассерштейн и др., JIMD, 2013). Сообщалось о боли в конечностях и костях.

Обычной находкой у пораженных людей являются аномальные уровни липидов в сыворотке крови (дислипидемия), особенно низкие уровни липопротеинов высокой плотности (HDL-холестерин, также известный как «хороший холестерин»), высокие сывороточные концентрации липопротеинов-холестерина низкой плотности (LDL- C) и высокий уровень триглицеридов (гипертриглицеридемия). Пораженные люди могут быть подвержены риску ранней ишемической болезни сердца.

Причины

Дефицит кислой сфингомиелиназы вызван мутацией в гене сфингомиелин фосфодиэстеразы-1 ( SMPD1 ). Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют важную роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов тела, включая мозг.

Ген SMPD1 расположен на коротком плече (p) хромосомы 11 (11p15.4). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клеток человека, несут генетическую информацию для каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q».

Ген SMPD1 создает (кодирует) фермент, известный как кислая сфингомиелиназа (ASM). Мутация в этом гене приводит к недостаточным уровням функциональных копий фермента ASM. Этот фермент необходим для расщепления (метаболизма) некоторых жирных веществ (липидов) в организме. Снижение или отсутствие активности фермента ASM приводит к аномальному накоплению сфингомиелина в различных тканях организма. Сфингомиелин - это жирное вещество, входящее в состав большинства клеточных мембран. Аномальное накопление сфингомиелина в определенных тканях тела вызывает признаки и симптомы дефицита кислой сфингомиелиназы.

ASMD - это генетическое заболевание, что означает, что оно передается по наследству от родителей и может присутствовать у других членов семьи. В общем, люди получают две копии большинства генов, одну унаследованную от матери, а другую - от отца. Рецессивные генетические нарушения, такие как ASMD, возникают, когда человек наследует изменения или мутации в обеих копиях определенного гена (в данном случае SMPD1ген.). Если человек получает одну нормальную копию гена и одну измененную копию, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектную копию гена и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные копии гена от обоих родителей, не будет затронут и не будет носителем этой конкретной черты, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

ASMD поражает мужчин и женщин в равных количествах. Точная частота и распространенность заболевания неизвестны, но оценивается в 1 из 250 000 человек в общей популяции. Однако, поскольку некоторые случаи ошибочно диагностируются или не диагностируются, определить истинную частоту ASMD среди населения в целом сложно. Тяжелая детская форма (тип А по Ниману-Пику) может поражать разные этнические группы, но чаще встречается у лиц еврейского происхождения ашкенази. Поздние формы заболевания (тип B по Ниману-Пику) могут поражать все этнические группы.

Связанные расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть аналогичны симптомам ASMD. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

Существует несколько типов метаболических нарушений, при которых происходит вторичное накопление определенных веществ, таких как жиры и углеводы, включая мукополисахаридозы и другие лизосомные нарушения накопления. Эти расстройства включают галактоземию, сиалидоз, болезнь Ниманна-Пика типа C, болезнь Гоше, галактозиалидоз, болезнь Вольмана, дефицит накопления холестерилового эфира (для получения дополнительной информации об этих расстройствах выберите название конкретного лизосомального расстройства накопления в качестве поискового запроса в разделе Редкие заболевания База данных.)

Диагностика

Диагноз ASMD основан на выявлении характерных симптомов, подробном анамнезе пациента, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах.

Клиническое тестирование и обследование.

Лица с подозрением на ASMD будут проверены, чтобы определить, снижена или отсутствует активность фермента ASM. Лейкоциты периферической крови или культивированные фибробласты кожи исследуют для оценки остаточной активности ASM. Диагноз подтверждается, если предполагаемый образец демонстрирует менее 10% такового в контрольном образце. Лейкоциты периферической крови - это белые кровяные тельца, взятые из крови. Культивированные фибробласты - это клетки соединительной ткани, полученные из образца кожи и выращенные в лаборатории.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз ASMD. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаруживать мутации в гене SMPD1, которые , как известно, вызывают расстройство, но доступно только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

Стандартные методы лечения

Лечение ASMD может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатрам, неврологам, гепатологам, офтальмологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения аффективного ребенка. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей.

Современные методы лечения направлены на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. При типе А Ниманна-Пика могут быть рекомендованы физиотерапия и эрготерапия, а также периодическая оценка состояния питания. Для обеспечения правильного питания может потребоваться имплантация питательного (гастрономического) зонда. С помощью этой процедуры в желудок через небольшой разрез в брюшной полости вводится тонкая трубка, позволяющая принимать пищу и / или лекарства напрямую. Проблемы со сном, связанные с этим заболеванием, можно лечить с помощью ночных седативных средств.

Некоторым взрослым с заболеванием типа B может потребоваться лечение дислипидемии. Людям с заболеванием типа B также рекомендуется нутритивная поддержка, чтобы обеспечить достаточное потребление высококачественных калорий, обеспечить надлежащее потребление кальция и витамина D из-за риска остеопении и снизить риск дислипидемии у взрослых. Переливание крови может потребоваться людям с типом B по Ниманна-Пика, у которых наблюдается длительное кровотечение из-за тромбоцитопении. Людям с заболеваниями легких может потребоваться дополнительный кислород. Людям с увеличенной селезенкой рекомендуется избегать контактных видов спорта, чтобы предотвратить разрыв селезенки. Взрослым с гиперлипидемией следует пройти курс лечения для коррекции уровня холестерина. Сообщалось о трансплантации печени у некоторых взрослых с печеночной недостаточностью из-за Ниманна-Пика Б.

Исследовательские методы лечения

В настоящее время проводятся клинические испытания по изучению заместительной ферментной терапии (ФЗТ) для лечения взрослых с дефицитом кислой сфингомиелиназы. Испытание включает замену отсутствующего фермента, кислой сфингомиелиназы, генно-инженерной (рекомбинантной) формой. ФЗТ успешно зарекомендовала себя при других лизосомных болезнях накопления, таких как болезнь Гоше, синдром Гурлера и болезнь Фабри. Замена недостающего фермента у пораженных людей может снизить накопление липидов во многих типах клеток. Исследования продолжаются, чтобы определить долгосрочную безопасность и эффективность ФЗТ в качестве лечения людей с ASMD.

Специфическая заместительная ферментная терапия, известная как олипудаза альфа, продемонстрировала безопасность и эффективность при лечении неневрологических проявлений ASMD. Исследование показало, что медленное увеличение дозы может предотвратить развитие токсичности. Педиатрическое исследование фазы 1/2 в настоящее время регистрируется уже в начале 2016 года, а исследование фазы 2/3 взрослых также включает пациентов.

Генная терапия также изучается как еще один подход к терапии людей с лизосомными болезнями накопления, такими как ASMD. При генной терапии дефектный ген, присутствующий у пациента, заменяется нормальным геном, чтобы обеспечить выработку активного фермента и предотвратить развитие и прогрессирование рассматриваемого заболевания. Учитывая постоянный перенос нормального гена, который способен продуцировать активный фермент на всех участках заболевания, эта форма терапии теоретически может привести к «излечению». Однако в настоящее время остаются технические трудности, которые необходимо решить, прежде чем генная терапия может быть продвинута как жизнеспособный альтернативный подход.

Информация о текущих клинических испытаниях размещена в Интернете по адресу www.clinicaltrials.gov. Все исследования, финансируемые правительством США, а некоторые исследования поддерживаются частным сектором, размещены на этом правительственном веб-сайте.

Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Клиническом центре NIH в Бетесде, штат Мэриленд, свяжитесь с отделом приема пациентов NIH:

Для получения информации о клинических испытаниях, спонсируемых частными источниками, в основном обращайтесь:

www.centerwatch.com

Для получения дополнительной информации о клинических испытаниях, проводимых в Европе, обращайтесь:

https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Ресурсы

Обратите внимание, что некоторые из этих организаций могут предоставлять информацию об определенных состояниях, потенциально связанных с этим расстройством.

Организации-члены NORD

    • 401 Мэдисон-авеню
    • Люкс B
    • Форт Аткинсон, Висконсин 53538-0049
    • Телефон: (920) 563-0930
    • Бесплатно: (877) 287-3672
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: http://www.nnpdf.org

    Другие организации

    • А / я 8126
    • Гейтерсбург, Мэриленд 20898-8126
    • Телефон: (301) 251-4925
    • Бесплатно: (888) 205-2311
    • Сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • 6475 Шоссе Восточного побережья Тихого океана Люкс 466
    • Лонг-Бич, Калифорния, 90803
    • Телефон: (877) 621-1122
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: http://www.hideandseek.org
    • Pontificia Universidad Javeriana Ed. Хесус Эмилио
    • Рамирес (53) Laboratorios 305A - 303
    • Богота, Колумбия
    • Телефон: (571) 320-8320
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: http://www.javeriana.edu.co/ieim/programas_ieim.htm
    • Блок 11-12 Гвенфро
    • Технологический парк, Croesnewydd Rd
    • Рексхэм, Уэльс LL13 7YP Соединенное Королевство
    • Телефон: 0124420758108452412173
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: https://www.metabolicsupportuk.org/
    • А / я 5801
    • Бетесда, Мэриленд 20824
    • Телефон: (301) 496-5751
    • Бесплатно: (800) 352-9424
    • Сайт: http://www.ninds.nih.gov/
    • 2 Ter Avenue
    • Масси, 91300 Франция
    • Телефон: 169754030
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: http://www.vml-asso.org

    использованная литература

    УЧЕБНИКИ

    Vanier MT. Болезнь Ниманна-Пика. В кн .: Справочник по клинической неврологии. Dulac O, Lassonde M, Sarnat HB, ред. 2013 г., Эльзевир, Кембридж, Массачусетс. стр. 795-802

    СТАТЬИ

    ЖУРНАЛА Вассерштейн М.П., ​​Джонс С.А., Соран Х. и др. Успешное повышение дозы олипудазы альфа внутри пациента при дефиците кислой сфингомиелиназы. Mol Genet Metab. 2015; [Epub перед печатью]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26049896

    Schuchman EH, Wasserstein MP. Типы A и B Болезнь Ниманна-Пика. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2015; 29: 237-247. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25987176

    Макговерн М.М., Вассерштейн М.П., ​​Кирмс Б. и др. Новые побочные реакции при приеме первой дозы препарата во время фазы I испытания олипудазы альфа (рекомбинантной кислой сфингомиелиназы человека) у взрослых с болезнью Ниманна-Пика типа B (дефицит кислой сфингомиелиназы). Genet Med. 2015; [Epub перед печатью]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25834946

    Лидов О, Седель Ф, Шарлотта Ф, Фруассар Р., Ванье МТ. Цирроз и печеночная недостаточность: расширение фенотипа болезни Ниманна-Пика с дефицитом кислой сфингомиелиназы в зрелом возрасте. JIMD Rep. 2014; [Epub перед печатью]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24718843

    Ирун П., Маллен М., Домингес С. и др. Идентификация семи новых мутаций SMPD1, вызывающих болезнь Ниманна-Пика типов A и B. Clin Genet. 2013; 84: 356-361. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252888

    Zhang H, Wang Y, Gong Z и др. Идентификация отчетливого спектра мутаций в гене SMPD1 у китайских пациентов с болезнью Ниманна-Пика с дефицитом кислой сфингомиелиназы. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8:15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23356216

    Вассерштейн М, Годболд Дж., Макговерн ММ. Скелетные проявления у детей и взрослых пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа B. J Inherit Metab Dis. 2013; 36: 123-127. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718274

    Aneja A, Sharma A, Dalal A, Sondhi V. Мутация R542X в гене SMPD1: генетически новая мутация с фенотипическими признаками, промежуточными между типом A и типом B болезни Ниманна-Пика. BMJ Case Rep.2012; 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23188845

    Schuchman EH. Патогенез и лечение болезни Ниманна-Пика с дефицитом кислой сфингомиелиназы. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009; 47: S48-S57. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20040312

    ИНТЕРНЕТ

    Вассерштейн М.П., ​​Шухман Э. Дефицит кислой сфингомиелиназы. 7 декабря 2006 г. [Обновлено 18 июня 2015 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2018 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1370/ По состоянию на 8 января 2019 г.

    Паттерсон М.С. Обзор болезни Ниманна-Пика. UpToDate, Inc. 20 апреля 2018 г. Доступно по адресу: http://www.uptodate.com/contents/overview-of-niemann-pick-disease По состоянию на 8 января 2019 г.

    Иерарди-Курто LA. Дефицит сфингомиелиназы. Medscape. 10 сентября 2018 г. Доступно по адресу: http://emedicine.medscape.com/article/951564-overview Проверено 8 января 2019 г.

    Годы публикации

    Информация в базе данных редких заболеваний NORD предназначена только для образовательных целей и не предназначена для замены рекомендаций врача или другого квалифицированного медицинского специалиста.

    Содержание веб-сайта и баз данных Национальной организации по редким заболеваниям (NORD) защищено авторским правом и не может быть воспроизведено, скопировано, загружено или распространено каким-либо образом в коммерческих или общественных целях без предварительного письменного разрешения и одобрения NORD. . Физические лица могут распечатать одну бумажную копию отдельного заболевания для личного использования при условии, что содержание не изменено и включает авторские права NORD.

    Национальная организация по редким заболеваниям (NORD)

    55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100

Коэффициенты игры в кости

Craps - это уникальная игра в казино, в которой предлагается более 100 различных ставок.

7 лучших вакансий для женщин старше 50: новые карьерные идеи для пожилых женщин

Вступление в новую карьеру в более позднем возрасте может быть рискованным, но в сегодняшнем взаимосвязанном мире пожилые женщины нередко ищут второй вариант карьеры для женщин или новую карьеру в 50 лет.

Вот полный список вновь открывающихся казино в Лас-Вегасе.

По мере того, как вновь открываются части Лас-Вегас-Стрип, происходят изменения.

журналы промо журналы промо

Преимущество казино в блэкджеке обычно составляет 0,5–1%, когда игроки используют базовую стратегию.

Прибыль на инвестиции

Самая важная статистика результатов турниров по покеру - это рентабельность инвестиций.

Больше новостей
2-40

Ставка Batman Family - Сербия

2-1

Ставка на игру Entity eSports - ubern00bz

3-48

Ставка Very Good - redLine

4-35

Ставки на матч To Power Gaming - RAGE

2-42

Ставка на игру CyberEA - FENNEC

1-45

Ставки на игру Derzhawin - Kante JuuUuunge

Больше ставок