Лучшее казино в мире

Нинтеданиб при системном склерозе-ассоциированном интерстициальном заболевании легких

Полный список исследователей в исследовании SENSCIS представлен в дополнительном приложении, доступном на NEJM.org.

Доктора Дистлер и Хайленд внесли равный вклад в эту статью.

Абстрактный

Фон

Интерстициальное заболевание легких (ILD) - частое проявление системного склероза и ведущая причина смерти, связанной с системным склерозом. Нинтеданиб, ингибитор тирозинкиназы, продемонстрировал антифибротический и противовоспалительный эффект на доклинических моделях системного склероза и ILD.

Методы

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, чтобы изучить эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с ILD, ассоциированными с системным склерозом. Пациенты, у которых был системный склероз с появлением первого не-Рейно симптома в течение последних 7 лет, и компьютерная томография с высоким разрешением, показавшая фиброз, поражающий не менее 10% легких, были случайным образом распределены в соотношении 1: 1. принимать 150 мг нинтеданиба перорально два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой была годовая скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (FVC), оцениваемая в течение 52-недельного периода. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютные изменения по сравнению с исходным уровнем модифицированной оценки кожи по Роднану и общей оценки респираторного опросника Святого Георгия (SGRQ) на 52 неделе.

Полученные результаты

В общей сложности 576 пациентов получили по крайней мере одну дозу нинтеданиба или плацебо; 51,9% страдали диффузным кожным системным склерозом, а 48,4% получали микофенолят на исходном уровне. В первичном анализе конечных точек скорректированная годовая скорость изменения ФЖЕЛ составила -52,4 мл в год в группе нинтеданиба и -93,3 мл в год в группе плацебо (разница 41,0 мл в год; 95% доверительный интервал [ДИ ], От 2,9 до 79,0; P = 0,04). Анализ чувствительности, основанный на множественном вменении отсутствующих данных, дал значения P для первичной конечной точки в диапазоне от 0,06 до 0,10. Изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированного кожного балла Роднана и общего балла по SGRQ на 52 неделе существенно не различались между экспериментальными группами, с различиями -0,21 (95% ДИ, -0,94 до 0,53; P = 0,58) и 1,69. (95% ДИ, от -0,73 до 4,12 [без поправки на множественные сравнения]),соответственно. О диарее, наиболее частом нежелательном явлении, сообщалось у 75,7% пациентов в группе нинтеданиба и у 31,6% пациентов в группе плацебо.

Выводы

Среди пациентов с ВЗЛ, ассоциированными с системным склерозом, ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ при приеме нинтеданиба была ниже, чем при приеме плацебо; При других проявлениях системного склероза клинических преимуществ нинтеданиба не наблюдалось. Профиль нежелательных явлений нинтеданиба, наблюдаемый в этом исследовании, был аналогичен профилю, наблюдаемому у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом; Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, были более частыми при приеме нинтеданиба, чем при приеме плацебо. (Финансируется Boehringer Ingelheim; номер SENSCIS ClinicalTrials.gov, NCT02597933.)

Вступление

Системный склероз - редкое и гетерогенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением регуляции иммунитета, повреждением микрососудов и фиброзом органов. 1 Интерстициальное заболевание легких (ILD) - частое проявление системного склероза, которое, как правило, возникает на ранних стадиях заболевания 2,3; это состояние ложится значительным бременем на пациентов и ресурсы здравоохранения 4,5 и является основной причиной смерти, связанной с системным склерозом. 6 На основании данных двух рандомизированных двойных слепых исследований (Scleroderma Lung Studies I и II [SLS-I и SLS-II]) 7,8 иммунодепрессанты микофенолят и циклофосфамид часто используются для лечения ILD, ассоциированного с системный склероз. Кроме того, лицензировано целевое лечение для лечения других проявлений органов, таких как легочная артериальная гипертензия и язвы пальцев.

Нинтеданиб, внутриклеточный ингибитор тирозинкиназ 9, является одобренным препаратом для лечения идиопатического фиброза легких. У пациентов с идиопатическим фиброзом легких лечение нинтеданибом (150 мг два раза в день) замедляло прогрессирование заболевания за счет снижения скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). 10,11 Хотя идиопатический фиброз легких и ILD, связанный с системным склерозом, имеют разные триггеры, патофизиологические процессы обоих заболеваний включают преобразование фибробластов в миофибробластный фенотип и избыточное отложение внеклеточного матрикса. 12-15 Нинтеданиб продемонстрировал антифибротические, противовоспалительные и сосудистые эффекты ремоделирования на нескольких животных моделях, напоминающих аспекты системного склероза, ILD, связанные с системным склерозом, и другие фиброзирующие ILD, 9,15–21 результаты, которые предполагают, что нинтеданиб может модулировать процессы, лежащие в основе прогрессирования фиброза у людей. Мы провели исследование безопасности и эффективности нинтеданиба при системном склерозе (SENSCIS), чтобы изучить эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом.

Методы

Дизайн исследования и надзор

Испытание SENSCIS было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием в параллельных группах, которое проводилось в 32 странах. 22 Испытание проводилось в соответствии с протоколом испытания (доступным с полным текстом этой статьи на NEJM.org), принципами Хельсинкской декларации и Гармонизированным трехсторонним руководством по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации и был одобрен местными властями. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование. Авторы имели доступ к данным, которые были проанализированы спонсором исследования, компанией Boehringer Ingelheim. Авторы несли полную ответственность за все решения по содержанию и редакции, участвовали на всех этапах разработки рукописи и одобрили окончательную версию для подачи.Авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за верность испытания протоколу. План статистического анализа доступен вместе с протоколом на NEJM.org. Помощь в написании медицинских документов, оплаченная спонсором, была предоставлена ​​FleishmanHillard Fishburn.

Пациенты

Пациенты набирались с ноября 2015 г. по октябрь 2017 г. и имели право на включение в исследование, если им было не менее 18 лет и они имели системный склероз в соответствии с критериями классификации Американского колледжа ревматологии и Европейской лиги против ревматизма 1 с началом первого заболевания. симптом не Рейно в течение 7 лет до скрининга. ILD были идентифицированы на основе компьютерной томографии с высоким разрешением, полученной в течение 12 месяцев до скрининга, которая показала фиброз, поражающий не менее 10% легких, что подтверждено опытным радиологом в центре. Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ, которая составляла не менее 40% от прогнозируемого значения, и диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DL CO) (с поправкой на гемоглобин), которая составляла от 30 до 89% от прогнозируемого значения. В исследовании могли участвовать пациенты, которые получали преднизон в дозе до 10 мг в день или микофенолат или метотрексат в стабильной дозе в течение не менее 6 месяцев до рандомизации (или обеих терапий). Если во время исследования наблюдалось клинически значимое ухудшение системного склероза, разрешалось дополнительное лечение (см. Раздел B Дополнительного приложения, доступного на NEJM.org). Ключевые критерии исключения перечислены в разделе C Дополнительного приложения. Из 819 прошедших скрининг пациентов 4 имели клинически значимую легочную гипертензию (определяемую как предыдущие клинические или эхокардиографические доказательства значительной правожелудочковой недостаточности, катетеризация правых отделов сердца в анамнезе с сердечным индексом ≤2 литров в минуту на квадратный метр площади поверхности тела. ,или легочная гипертензия, которая привела к парентеральной терапии эпопростенолом или трепростинилом) были исключены.

Рандомизация и процедуры

После периода скрининга продолжительностью 12 недель или менее пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для приема 150 мг нинтеданиба, вводимого перорально два раза в день, или плацебо. Рандомизация проводилась с использованием интерактивной системы ответов, и пациенты были стратифицированы в соответствии с наличием антитела к антитопоизомеразе I, которое было связано со снижением FVC у пациентов с ранним системным склерозом. 23 Первичная оценка эффективности проводилась на 52 неделе. Пациенты продолжали получать назначенное вмешательство слепым способом до тех пор, пока последний пациент не достигал 52 недели, но не дольше 100 недель. Пациентов, которые прекратили вмешательство, просили посещать все запланированные визиты и проходить обследования, как первоначально планировалось.Пациентам, у которых наблюдались нежелательные явления, разрешалось прервать курс назначенного им вмешательства (на ≤4 недель, если у них было нежелательное явление, которое, по мнению исследователя, было связано с вмешательством, или на ≤8 недель для нежелательных явлений, которые не были учтены. быть связанным с вмешательством) или снизить дозу до 100 мг два раза в день.

Конечные точки

Первичной конечной точкой была годовая скорость снижения ФЖЕЛ (миллилитры в год), оцениваемая в течение 52-недельного периода и анализируемая с помощью модели регрессии со случайными коэффициентами. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютные изменения по сравнению с исходным уровнем в модифицированной кожной шкале Роднана и общей оценке респираторного опросника Святого Георгия (SGRQ) на 52 неделе. Модифицированная кожная оценка Роднана используется для оценки толщины кожи пациента при пальпации 17 области; баллы варьируются от 0 до 3 для каждой области (чтобы получить максимальный балл 51), причем более высокие баллы указывают на усиление фиброза кожи. 24,25 Минимальная клинически значимая разница в модифицированной шкале кожи по Роднану у пациентов с ILD, ассоциированной с системным склерозом, не установлена, но предполагается, что она составляет от 3 до 4 баллов.26 SGRQ - это вопросник из 50 пунктов, который заполняется самими пациентами. Анкета включает три области (симптомы, активность и воздействие), которые оценивают качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с респираторными заболеваниями. 27 Доменные и общие баллы варьируются от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на худшее качество жизни, связанное со здоровьем. Минимальная клинически значимая разница в общем балле SGRQ у пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом, не установлена, но изменение на 4 балла или более может представлять значимое изменение у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. 28 годболее высокие баллы указывают на худшее качество жизни, связанное со здоровьем. Минимальная клинически значимая разница в общем балле SGRQ у пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом, не установлена, но изменение на 4 балла или более может представлять значимое изменение у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. 28 годболее высокие баллы указывают на худшее качество жизни, связанное со здоровьем. Минимальная клинически значимая разница в общем балле SGRQ у пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом, не установлена, но изменение на 4 балла или более может представлять значимое изменение у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. 28 год

Другие заранее определенные вторичные конечные точки включали годовые темпы снижения FVC в процентах от прогнозируемого значения; абсолютное изменение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем (измеренное в миллилитрах) на 52 неделе; абсолютное изменение DL CO по сравнению с исходным уровнемв процентах от прогнозируемого значения на 52 неделе; абсолютные изменения по сравнению с исходным уровнем чистой бремени язвы пальцев (количество пальцев с язвами сосудистого происхождения дистальнее проксимальных межфаланговых суставов), оценка по анкете для оценки здоровья - индекс инвалидности (HAQ-DI) 29 и оценка по функциональной оценке Терапия хронических заболеваний (FACIT) - опросник по поводу одышки 30 на 52 неделе; и время до смерти по любой причине (проанализировано за весь испытательный период). Баллы по HAQ-DI варьируются от 0 до 3, причем более высокие баллы указывают на более тяжелую инвалидность. Минимальная клинически значимая разница в шкале HAQ-DI у пациентов с диффузным кожным системным склерозом составляет от 0,10 до 0,14. 31 Необработанный балл по опроснику FACIT-Dyspnea колеблется от 0 до 30, а масштабный балл от 27,7 до 75,9,более высокие баллы указывают на усиление одышки; для этого инструмента не установлено минимальной клинически значимой разницы. Мы также оценили категориальное снижение ФЖЕЛ (процент пациентов, у которых было абсолютное снижение ФЖЕЛ от исходного уровня на>5 и>10 процентных пунктов от прогнозируемого значения на 52 неделе, а также процент пациентов, у которых было относительное снижение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем [измерено в миллилитрах]>5% и>10% на 52 неделе) в качестве конечных точек ответа на вмешательство.10 процентных пунктов от прогнозируемого значения на 52 неделе и процент пациентов, у которых было относительное снижение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем (измеренное в миллилитрах)>5% и>10% на неделе 52) в качестве конечных точек ответа на вмешательство.10 процентных пунктов от прогнозируемого значения на 52 неделе и процент пациентов, у которых было относительное снижение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем (измеренное в миллилитрах)>5% и>10% на неделе 52) в качестве конечных точек ответа на вмешательство.

Для перечисленных выше конечных точек функции легких спирометрию проводили на исходном уровне и на 2, 4, 6, 12, 24, 36 и 52 неделях. Спирометры были предоставлены спонсором. Спирометрия проводилась в соответствии с международными рекомендациями. 32 Результаты были подтверждены персоналом центрального читального центра. Оценка модифицированной кожной шкалы Роднана проводилась на исходном уровне и на 12, 24, 36 и 52 неделе. Опросник SGRQ, HAQ-DI и FACIT-Dyspnea заполнялся на исходном уровне и на 24 и 52 неделе. Оценка безопасности проводилась. от первой дозы до 28 дней после последней дозы исследуемого препарата или плацебо; оценки включали клиническую оценку, лабораторные измерения и регистрацию нежелательных явлений, закодированных согласноМедицинскому словарю по нормативной деятельности, версия 21.1.

Статистический анализ

Все анализы проводились у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо. Первичная конечная точка была проанализирована с использованием модели регрессии случайных коэффициентов (со случайными наклонами и пересечениями), которая включала эффекты лечения, статус антител к антитопоизомеразе I (положительный или отрицательный), возраст, рост, пол, исходный уровень FVC (измеренный в миллилитров), время и взаимодействия по времени и исходный уровень по времени. Наклон снижения ФЖЕЛ рассчитывали для каждого пациента, и сравнивали среднее значение между группами испытаний. Анализ был основан на всех измерениях, проведенных за 52-недельный период, в том числе на пациентах, которые прекратили прием исследуемого препарата или плацебо. Модель учитывала недостающие данные, предполагая, что данные отсутствовали случайно. Анализы чувствительности,в том числе те, в которых мы использовали метод множественного вменения для отсутствующих данных, и статистический анализ других конечных точек описаны в разделах D и E, соответственно, в дополнительном приложении. Первичные и вторичные конечные точки были протестированы в соответствии с иерархической стратегией тестирования, которая защищает от ошибок типа I (см. Раздел F в дополнительном приложении). 22 Тесты значимости были двусторонними, со значением альфа 0,05. 95% доверительные интервалы для конечных точек, которые не были охвачены процедурой иерархического тестирования, не корректировались на множественность. Описательная статистика представлена ​​для данных по безопасности.Первичные и вторичные конечные точки были протестированы в соответствии с иерархической стратегией тестирования, которая защитила ошибку типа I (см. Раздел F в дополнительном приложении). 22 Тесты значимости были двусторонними, со значением альфа 0,05. 95% доверительные интервалы для конечных точек, которые не были охвачены процедурой иерархического тестирования, не корректировались на множественность. Описательная статистика представлена ​​для данных по безопасности.Первичные и вторичные конечные точки были протестированы в соответствии с иерархической стратегией тестирования, которая защитила ошибку типа I (см. Раздел F в дополнительном приложении). 22 Тесты значимости были двусторонними, со значением альфа 0,05. 95% доверительные интервалы для конечных точек, которые не были охвачены процедурой иерархического тестирования, не корректировались на множественность. Описательная статистика представлена ​​для данных по безопасности.

При расчете размера выборки разница в абсолютном изменении ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе между экспериментальными группами принималась равной от 70 до 110 мл, что отражает снижение примерно на 50% на основе результатов SLS. -I 7 и фаза 3 исследований INPULSIS с участием пациентов с идиопатическим фиброзом легких 11 (при отсутствии более подходящих данных из групп плацебо). Не было сделано никаких предположений относительно потенциального эффекта сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Размер выборки из 260 пациентов на группу исследования был оценен для обеспечения 90% -ной мощности исследования для обнаружения разницы между группами в 70 мл в ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ с допущением о стандартном отклонении 245 мл в обеих группах. .

Полученные результаты

Пациенты

В общей сложности 576 пациентов получили по крайней мере одну дозу нинтеданиба или плацебо (рис. 1). Исходные характеристики пациентов в группах исследования были схожими (таблица 1; см. Раздел G в дополнительном приложении). Примерно у половины пациентов был диффузный кожный системный склероз, а у половины - ограниченный кожный системный склероз (51,9% и 48,1% соответственно). Среднее время с момента появления первых симптомов не Рейно составляло 3,4 года. Средний возраст пациентов (± SD) составлял 54,0 ± 12,2 года, а средние значения FVC и DL CO составляли 72,5 ± 16,7% и 53,0 ± 15,1% от прогнозируемого значения, соответственно. Средняя степень фиброза на компьютерной томографии высокого разрешения составила 36,0 ± 21,3%. Почти половина (48,4%) пациентов получали микофенолят на исходном уровне.

Среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу, 232 (80,6%) в группе нинтеданиба и 257 (89,2%) в группе плацебо завершили 52-недельное вмешательство, а измерения ФЖЕЛ на 52 неделе были доступны для 241 (83,7%) и 257 (89,2%) пациентов соответственно. Средняя продолжительность воздействия исследуемого препарата или плацебо от первой дозы до 52 недели (или до последней дозы у пациентов, которые прекратили лечение до 52 недели) составляла 10,5 ± 3,4 месяца в группе нинтеданиба и 11,4 ± 2,4 месяца в группе плацебо. группа.

Первичная конечная точка и конечная точка вторичной функции легких

Панель A показывает скорректированную разницу между группами в годовом темпе снижения форсированной жизненной емкости легких (FVC) за 52 недели. 𝙸 полосок обозначают стандартную ошибку. На панели B показаны графики в виде прямоугольников и усов скорректированных годовых темпов снижения ФЖЕЛ за 52 недели (на основе показателей, рассчитанных на основе первичной модели для каждого пациента) в группе нинтеданиба и группе плацебо. Q1 обозначает первый квартиль, а Q3 - третий квартиль. Усы проводятся от прямоугольника до самой крайней точки, которая меньше или равна 1,5 межквартильного размаха. Средние значения незначительно отличаются от средних скорректированных показателей по группе лечения, оцененных по первичной модели, показанной на панели А, из-за различий в корректировке ковариант и обработке недостающих данных. Панель C показывает наблюдаемое изменение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем во времени.𝙸 полосок обозначают стандартную ошибку.

Таблица 2. Таблица 2. Первичные и вторичные конечные точки эффективности.

Скорректированная годовая скорость изменения ФЖЕЛ за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо (-52,4 мл в год против -93,3 мл в год; разница 41,0 мл в год; 95% доверительный интервал. [CI], от 2,9 до 79,0; P = 0,04) (рисунок 2 и таблица 2). Анализ чувствительности с множественным вменением для отсутствующих данных дал значения P в диапазоне от 0,06 до 0,10 (см. Раздел D Дополнительного приложения).

Кривые изменения ФЖЕЛ от исходного уровня разделились на 12-й неделе и продолжали расходиться (рис. 2С). Скорректированное среднее абсолютное изменение ФЖЕЛ от исходного уровня на 52 неделе соответствовало результатам первичного анализа: -54,6 мл в группе нинтеданиба и -101,0 мл в группе плацебо (разница 46,4 мл; 95% ДИ от 8,1 до 84,7 ) (Рисунок 2 и Таблица 2). Скорректированная среднегодовая скорость изменения ФЖЕЛ в процентах от прогнозируемого значения на 52 неделе составила -1,4% в группе нинтеданиба и -2,6% в группе плацебо (разница 1,2 процентных пункта; 95% ДИ от 0,1 до 2,2). ( Таблица 2 ). Процент пациентов, у которых абсолютное снижение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем более чем на 5 процентных пунктов от прогнозируемого значения на 52 неделе составляло 20,6% в группе нинтеданиба и 28,5% в группе плацебо (отношение шансов, 0,65; 95% ДИ, От 0,44 до 0,96).Процент пациентов с относительным снижением ФЖЕЛ (измеряемый в миллилитрах) более чем на 10% на 52 неделе составил 16,7% в группе нинтеданиба и 18,1% в группе плацебо (отношение шансов 0,91; 95% ДИ 0,59–1,41. ). Лесной график предварительно определенных подгрупп вместе со значениями P для взаимодействий по времени от подгруппы показан в разделе H Дополнительного приложения. Годовые темпы изменения ФЖЕЛ среди пациентов, получавших микофенолат на исходном уровне, составляли -40,2 мл в год в группе нинтеданиба и -66,5 мл в год в группе плацебо, и соответствующие показатели среди пациентов, не получавших микофенолат в первые дни лечения. исходный уровень составлял -63,9 мл в год и -119,3 мл в год.7% в группе нинтеданиба и 18,1% в группе плацебо (отношение шансов 0,91; 95% ДИ от 0,59 до 1,41). Лесной график предварительно определенных подгрупп вместе со значениями P для взаимодействий по времени от подгруппы показан в разделе H Дополнительного приложения. Годовые темпы изменения ФЖЕЛ среди пациентов, получавших микофенолат на исходном уровне, составляли -40,2 мл в год в группе нинтеданиба и -66,5 мл в год в группе плацебо, и соответствующие показатели среди пациентов, не получавших микофенолат в первые дни лечения. исходный уровень составлял -63,9 мл в год и -119,3 мл в год.7% в группе нинтеданиба и 18,1% в группе плацебо (отношение шансов 0,91; 95% ДИ от 0,59 до 1,41). Лесной график предварительно определенных подгрупп вместе со значениями P для взаимодействий по времени от подгруппы показан в разделе H Дополнительного приложения. Годовые темпы изменения ФЖЕЛ среди пациентов, получавших микофенолат на исходном уровне, составляли -40,2 мл в год в группе нинтеданиба и -66,5 мл в год в группе плацебо, и соответствующие показатели среди пациентов, которые не получали микофенолат в первые дни лечения. исходный уровень составлял -63,9 мл в год и -119,3 мл в год.Годовые темпы изменения ФЖЕЛ среди пациентов, получавших микофенолат на исходном уровне, составляли -40,2 мл в год в группе нинтеданиба и -66,5 мл в год в группе плацебо, и соответствующие показатели среди пациентов, не получавших микофенолат в первые дни лечения. исходный уровень составлял -63,9 мл в год и -119,3 мл в год.Годовые темпы изменения ФЖЕЛ среди пациентов, получавших микофенолат на исходном уровне, составляли -40,2 мл в год в группе нинтеданиба и -66,5 мл в год в группе плацебо, и соответствующие показатели среди пациентов, не получавших микофенолат в первые дни лечения. исходный уровень составлял -63,9 мл в год и -119,3 мл в год.

Ключевые вторичные конечные точки

Скорректированное среднее абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированной оценки кожи по Роднану на 52 неделе составило -2,17 в группе нинтеданиба и -1,96 в группе плацебо (разница, -0,21; 95% ДИ; от -0,94 до 0,53). Скорректированное среднее абсолютное изменение общего балла по SGRQ на 52 неделе составило 0,81 в группе нинтеданиба и -0,88 в группе плацебо (разница 1,69; 95% ДИ от -0,73 до 4,12). Предварительно определенные анализы подгрупп показали, что результаты для ключевых вторичных конечных точек существенно не различались среди пациентов с разными исходными характеристиками (P>0,05 для взаимодействий «лечение за визитом за подгруппой»), как показано в разделах I и J в Дополнительное приложение.

Оценка HAQ-DI и FACIT-одышка

Разница в абсолютном изменении по сравнению с исходным уровнем оценки HAQ-DI на 52 неделе между группой нинтеданиба и группой плацебо составила 0,032 (95% ДИ, от -0,035 до 0,099). Разница в абсолютном изменении по сравнению с исходным уровнем показателя FACIT-Одышка на 52 неделе между группами испытаний составила 0,64 (95% ДИ, от -0,51 до 1,79) (см. Раздел K в дополнительном приложении).

Неблагоприятные события

Процентное соотношение пациентов с любым нежелательным явлением и любым серьезным нежелательным явлением было одинаковым в группе нинтеданиба и группе плацебо (таблица 3). Процент пациентов, у которых возникло нежелательное явление, которое привело к прекращению назначенного вмешательства, было выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо (16,0% против 8,7%). Наиболее частым нежелательным явлением была диарея, о которой сообщалось у 75,7% пациентов в группе нинтеданиба и у 31,6% пациентов в группе плацебо. Среди пациентов, получавших нинтеданиб и имевших нежелательное явление в виде диареи, у 49,5% были явления, которые были классифицированы как легкие (в худшем случае) по интенсивности, а у 45,0% события были классифицированы как умеренные (в худшем случае). Повышение уровня аланинаминотрансферазы, уровня аспартатаминотрансферазы,или оба, по крайней мере, в три раза превышающие верхний предел нормального диапазона, были зарегистрированы у 4,9% пациентов в группе нинтеданиба и у 0,7% пациентов в группе плацебо. Ни один из пациентов не соответствовал критериям закона Хи (уровень сывороточной аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в три раза превышал верхний предел нормального диапазона и уровень билирубина более чем в два раза превышал верхний предел нормального диапазона без идентифицируемой причины).

Смертность

За весь период исследования умерли 10 пациентов (3,5%) в группе нинтеданиба и 9 пациентов (3,1%) в группе плацебо (отношение рисков 1,16; 95% ДИ 0,47–2,84). Причины смерти перечислены в разделе L Дополнительного приложения.

Обсуждение

Исследование SENSCIS представляло собой большое рандомизированное двойное слепое исследование с участием пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом. Результаты показали, что скорость снижения FVC в течение 52 недель среди пациентов с ILD, ассоциированными с системным склерозом, была ниже у тех, кто получал нинтеданиб, чем у тех, кто получал плацебо. Анализ чувствительности этой конечной точки, основанный на множественном вменении отсутствующих данных, дал значения P в диапазоне от 0,06 до 0,10. Заболевания, связанные с системным склерозом, протекают по-разному, но у многих пациентов с этим заболеванием наблюдается прогрессирование болезни со снижением ФЖЕЛ, которое связано со смертью.33-35 Хотя ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ у пациентов, получавших плацебо в нашем исследовании, была ниже, чем у пациентов с идиопатическим фиброзом легких, получавших плацебо в исследованиях INPULSIS 11 (-93,3 мл в нашем исследовании против - 223,5 мл в исследованиях INPULSIS), относительный эффект нинтеданиба по сравнению с плацебо на снижение скорости снижения ФЖЕЛ был аналогичным (44% против 49%, соответственно). В нашем исследовании и SLS-I 7 разница между активным лечением и плацебо в наблюдаемом изменении от исходного уровня FVC в процентах от прогнозируемого значения находилась в том же диапазоне. Абсолютная разница между группами в ежегодных темпах снижения ФЖЕЛ, наблюдаемая в нашем исследовании (41 мл в пользу группы нинтеданиба), была меньше, чем предполагалось при расчете размера выборки.Мы предполагаем, что это произошло потому, что примерно половина испытуемых получали микофенолят на исходном уровне, а примерно половина страдала ограниченным кожным системным склерозом. В результате была получена пробная популяция, в которой снижение ФЖЕЛ в группе плацебо было ниже, чем предполагалось на основе исторических данных. Снижение ФЖЕЛ в группе плацебо, а также величина эффекта нинтеданиба различались в зависимости от использования микофенолятов. Несмотря на большую вариабельность, связанную с скорректированными годовыми темпами снижения ФЖЕЛ, наблюдаемыми в текущем исследовании, и ограничения, присущие сравнению групп пациентов, которые не подвергались рандомизации в соответствии с использованием микофенолят, эти данные предполагают потенциальную пользу микофенолата для функции легких.

В исследовании SENSCIS участвовал широкий круг пациентов с ВЗЛ, ассоциированной с системным склерозом, что сделало результаты актуальными для большинства пациентов с этим заболеванием. Однако, поскольку мы исключили пациентов с клинически значимой легочной гипертензией, наши данные не могут быть применены к таким пациентам. Более низкая скорость снижения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба не сопровождалась улучшением качества жизни, связанного со здоровьем. Эффект лечения в отношении фиброза кожи не наблюдался, как было оценено с использованием модифицированной кожной шкалы Роднана. Модифицированная оценка кожи по Роднану улучшилась в обеих испытательных группах, отражая естественное течение фиброза кожи у пациентов с системным склерозом через несколько лет после начала заболевания. Хотя обучение прошли все следователи,Следует также учитывать ограничения модифицированной кожной шкалы Роднана как полуколичественной конечной точки в крупных международных исследованиях. Никакого эффекта нинтеданиба в отношении результатов, сообщаемых пациентами, не наблюдалось. Таким образом, хотя результаты текущего исследования позволяют предположить, что нинтеданиб эффективен в снижении снижения ФЖЕЛ у пациентов с ВЗЛ, ассоциированной с системным склерозом, это исследование не поддерживает нинтеданиб в качестве модифицирующего заболевание агента для системного склероза в целом (т. Е. нинтеданиб не устраняет другие осложнения со стороны органов).в то время как результаты текущего исследования показывают, что нинтеданиб эффективен в снижении снижения ФЖЕЛ у пациентов с ВЗЛ, ассоциированными с системным склерозом, это исследование не поддерживает нинтеданиб в качестве модифицирующего болезнь агента для системного склероза в целом (т. е. нинтеданиб действительно не рассматривать другие осложнения со стороны органов).в то время как результаты текущего исследования показывают, что нинтеданиб эффективен в снижении снижения ФЖЕЛ у пациентов с ВЗЛ, ассоциированными с системным склерозом, это исследование не поддерживает нинтеданиб в качестве модифицирующего болезнь агента для системного склероза в целом (т. е. нинтеданиб действительно не рассматривать другие осложнения со стороны органов).

Профиль безопасности и нежелательных явлений нинтеданиба в исследовании SENSCIS был аналогичен профилям, наблюдаемым в исследованиях INPULSIS, 11 хотя, как и следовало ожидать, нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта чаще встречались у пациентов с интерстициальной болезнью сердца, связанной с системным склерозом, чем у пациентов с идиопатическим заболеванием. легочный фиброз как в группе активного препарата, так и в группе плацебо. Хотя процент пациентов, которые прекратили назначенное вмешательство из-за нежелательных явлений, был выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо, процент тех, кто прекратил назначенное вмешательство из-за нежелательных явлений, был ниже в текущем исследовании, чем в исследованиях INPULSIS. 11 и более 80% пациентов продолжали получать нинтеданиб в течение 52 недель.Принимая во внимание потенциальные неблагоприятные эффекты, которые ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов оказывают на заживление ран, 36 мы отмечаем, что не было межгрупповых различий в чистом бремени язвы пальцев.

В заключение, результаты исследования SENSCIS показали, что нинтеданиб имеет положительный эффект, снижая скорость снижения FVC у пациентов с ILD, ассоциированными с системным склерозом, в течение 1-летнего периода. В этом исследовании других клинических преимуществ не наблюдалось. Продолжается неконтролируемое открытое расширенное исследование (номер ClinicalTrials.gov, NCT03313180), которое предоставит долгосрочные данные о терапии нинтеданибом у пациентов с ILD, ассоциированным с системным склерозом.

Финансирование и раскрытие информации

При поддержке Boehringer Ingelheim.

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны вместе с полным текстом этой статьи на NEJM.org.

Д-р Дистлер сообщает о получении грантовой поддержки и гонораров за лекции от Actellion, гонорарах за оценку проектов от AbbVie, консультационных гонорарах от Acceleron Pharma, Anamar, Amgen, Blade Therapeutics, CSL Behring, ChemomAb, Ergonex, Glenmark Pharma, GSK, Inventiva, Italfarmaco, iQvia. , Medac, Medscape, Lilly, Sanofi, Target BioScience и UCB, грантовая поддержка, плата за консультации и плата за лекции от Bayer и Boehringer Ingelheim, плата за интервью от Catenion, плата за лекцию от iQone, Menarini, Mepha и Novartis, грант гонорары за поддержку и консультации от Mitsubishi, гонорары за лекции и консультации от MSD и Roche, а также гонорары за лекции, консультационные услуги и поддержку командировок от Pfizer, а также обладатель патента US8247389 на лечение системного склероза, переданного Цюрихскому университету; Доктор Хайленд,получение грантовой поддержки и гонораров за лекции и участие в консультативном комитете Actelion Pharmaceuticals, получение гонораров за лекции от Bayer Healthcare, получение грантовой поддержки, гонораров за лекции и консультационные услуги от и участие в руководящем комитете Boehringer Ingelheim, выступая в качестве директора объекта исследователь в Genentech, Eiger Pharmaceuticals и Reata Pharmaceuticals и получающий грантовую поддержку и гонорары за лекции от United Therapeutics; Д-р Гахлеманн, работающий в компании Boehringer Ingelheim; Доктор Адзума, получающий гонорары за лекции и консультации от Boehringer Ingelheim, гонорары за лекции от Shionogi и гонорары за консультации от Taiho Pharmaceuticals и Asahikasei Pharma; Доктор Фишер, получающий гонорары за консультации, гонорары за работу в руководящем комитете,и гонорары за работу в качестве главного исследователя от Genentech-Roche и консультационные услуги от Pfizer и Genentech; Доктор Майес, получающий гонорары консультативного совета от Galapagos NV Pharma, Astellas и Mitsubishi-Tanabe, гонорары за лекции от Medtelligence, гонорары за работу в качестве рецензента по грантовой программе от Actellion Pharma и грантовую поддержку от Bayer, Reata, Sanofi, Corbus , и Eicos / Sciences; Доктор Рагху, получающий гонорары за консультации от Bellerophan, Biogen и Genentech-Roche, выступающий в качестве консультанта для BMS, Fibrogen, Gilead, Nitto и Promedior, получающий консультационные услуги и поддержку командировок от Revistan, Sanofi и Veracyte, и получающий консультации гонорары и обязанности председателя совета по мониторингу данных и безопасности для Avalyn; Доктора Sauter, Girard, Alves, Clerisme-Beaty, Stowasser и Tetzlaff, нанятые компанией Boehringer Ingelheim; ДокторКувана, получающий гонорары за работу в руководящем комитете, консультационные услуги и гонорары за работу в бюро выступающих от Чугая, грантовую поддержку и гонорары за работу в бюро выступающих от Actellion, а также гонорары за консультации от Reata, Bayer, Corbus и CSL. Беринг; и д-р Махер, получающие грантовую поддержку, консультационные услуги и гонорары за работу в комитетах по мониторингу данных и безопасности от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и консультационные услуги от UCB, консультационные услуги от Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant , ProMetic, Samumed и Galecto, а также гонорары за консультации и лекции от Boehringer Ingelheim и Roche. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.грантовая поддержка и гонорары за работу в бюро выступающих от Actellion, а также консультационные услуги от Reata, Bayer, Corbus и CSL Behring; и д-р Махер, получающие грантовую поддержку, консультационные услуги и гонорары за работу в комитетах по мониторингу данных и безопасности от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и плату за консультации от UCB, консультационные услуги от Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant , ProMetic, Samumed и Galecto, а также гонорары за консультации и лекции от Boehringer Ingelheim и Roche. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.грантовая поддержка и гонорары за работу в бюро выступающих от Actellion, а также консультационные услуги от Reata, Bayer, Corbus и CSL Behring; и д-р Махер, получающие грантовую поддержку, консультационные услуги и гонорары за работу в комитетах по мониторингу данных и безопасности от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и плату за консультации от UCB, консультационные услуги от Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant , ProMetic, Samumed и Galecto, а также гонорары за консультации и лекции от Boehringer Ingelheim и Roche. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.и гонорары за работу в комитетах по мониторингу данных и безопасности от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и плату за консультации от UCB, гонорары за консультации от Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant, ProMetic, Samumed и Galecto, а также гонорары за консультации и оплата лекций Boehringer Ingelheim и Roche. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.и гонорары за работу в комитетах по мониторингу данных и безопасности от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и плату за консультации от UCB, гонорары за консультации от Apellis, AstraZeneca, Bayer, Biogen Idec, Galapagos, Indalo, Pliant, ProMetic, Samumed и Galecto, а также гонорары за консультации и оплата лекций Boehringer Ingelheim и Roche. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.

Доктора Дистлер и Хайленд внесли равный вклад в эту статью.

Эта статья была опубликована 20 мая 2019 г. на сайте NEJM.org.

Заявление о совместном использовании данных, предоставленное авторами, доступно вместе с полным текстом этой статьи на NEJM.org.

Мы благодарим пациентов, принявших участие в этом исследовании; Веронике Колбреннер из Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals за советы по интерпретации данных по безопасности; Элизабет Нг и Венди Моррис из FleishmanHillard Fishburn, Лондон, за помощь в написании медицинских документов (при финансовой поддержке Boehringer Ingelheim) во время подготовки более ранней версии рукописи; следующих представителей организаций пациентов со склеродермией за их советы по вопросам дизайна и проведения этого клинического исследования: Эдит Браун (Scleroderma and Raynaud's UK), Илария Галетти (Федерация европейских ассоциаций склеродермии [FESCA] и Gruppo Italiano per la Lotta alla Sclerodermia , Италия), Алекс Гонсалес (Фонд исследования склеродермии, США), Александра Паула Порталес Гиро (Испанская ассоциация эсклеродермии, Испания),Энн Тиррелл Кеннеди (FESCA), Катарина Лейте (Associação Portuguesa de Doentes com Esclerodermia, Португалия), Майкл Эшгер (Sklerodermie Selbsthilfe eV, Германия), Роберт Дж. Риггс (Фонд склеродермии, США), Аннелиз Ронноунинг (FESCA) и ), Морин Сове (Scleroderma Canada) и Джоп Веллинг (FESCA); и члены Комитета по мониторингу данных (Джеймс Р. Сейболд [председатель], Ульрих Костабель, Роберт Макуч и Тимоти Шапиро) и Судебного комитета (Лоркан МакГарви [председатель], Мурат Инанс, Алан Б. Миллер, Скотт Каснер и Брэдли Рыцарь). Мы выражаем признательность доктору Махеру за общую поддержку со стороны Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR Clinician Scientist Fellowship) и Британского фонда легких (председатель Британского фонда легких по исследованиям органов дыхания).См. Также раздел M Дополнительного приложения.

Принадлежность к авторам

От отделения ревматологии Университетской клиники Цюриха, Цюрих (OD), и Boehringer Ingelheim (Швейцария), Базель (M. Gahlemann) - оба в Швейцарии; Институт дыхания, Клиника Кливленда, Кливленд (KBH); отделения легочной медицины и онкологии (AA) и аллергии и ревматологии (MK), Высшая школа медицины Ниппонской медицинской школы, Токио; Медицинский факультет Университета Колорадо, Аврора (AF); Отделение ревматологии и клинической иммуногенетики Медицинской школы Макговерна Техасского университета, Хьюстон (MDM); Вашингтонский университет в Сиэтле (GR); Boehringer Ingelheim Pharma, Biberach an der Riss (WS), Boehringer Ingelheim International, Ingelheim am Rhein (MA, EC-B., SS, KT) и Департамент спортивной медицины Тюбингенского университета в Тюбингене (KT) - все в Германия;Boehringer Ingelheim France, Реймс, Франция (М. Жирар); и Национальный институт сердца и легких, Имперский колледж Лондона, и Центр клинических исследований Национального института медицинских исследований, Королевская больница Бромптона, Лондон (TMM).

Запросы на перепечатку направляйте доктору Дистлеру в Университетскую клинику Цюриха, отделение ревматологии, Gloriastr. 25, Zurich 8091, Switzerland, или по адресу [адрес электронной почты защищен].

Yahtzee

Яхтзее состоит из тринадцати туров. У каждого игрока есть ход за раунд.

Когда можно удалить ВМС?

Внутриматочные средства - ВМС - не зря называют средством контроля над рождаемостью «установил и забыл».

Домашний турнир по покеру Как провести

Покерные турниры - это лучший опыт в покерных соревнованиях. Они сочетают в себе азарт спринта с дисциплиной дистанционной гонки.

5 приемов гандикапов НФЛ с квотербеком

Если вы не знаете, как правильно оценивать квотербеков в НФЛ, ваши шансы стать выигрышным игроком невелики.

Стипендии по гимнастике

Гимнастика - это вид спорта, в котором определенно важна ваша квалификация.

Больше новостей
3-44

Ставки на игру POT I SLEZY - The Meme Regime

4-47

Ставки на игру TAKTISTATIV - Rising-Stars

5-35

Ставка Zona Zero - SEX

3-54

Ставки на матч 76WARRIORS - noKappa

5-40

Сделать ставку LLG Gaming - VG.CyberZen

4-35

Ставки на матч ARCY - circo

Больше ставок